고형암에서 ‘콜드 튜머(Cold Tumor)’를 ‘핫 튜머(Hot Tumor)’로 변환하는 면역 치료법
암 치료에 대한 연구가 계속되는 가운데, 최근 가장 흥미로운 개념 중 하나는 ‘콜드 튜머(Cold Tumor)’와 ‘핫 튜머(Hot Tumor)’의 차이와 이를 변환하는 면역 치료 전략입니다. 암세포는 면역 회피 기전을 통해 치료 저항성을 가지는데, 특히 면역세포가 침투하기 어려운 ‘콜드 튜머’는 기존 면역 치료제의 효과가 제한적인 경우가 많습니다.
이 글을 준비하면서 암 연구와 면역학에 대한 여러 논문을 찾아보았고, 특히 Nature Reviews Cancer(2023)과 Journal of Immunotherapy(2024)에서 다룬 면역 미세환경(TIME, Tumor Immune Microenvironment) 관련 연구들이 인상적이었습니다. 이번 글에서는 ‘콜드 튜머’를 ‘핫 튜머’로 변환하는 치료법에 대한 최신 연구들을 정리하고, 현재 진행 중인 임상적 접근법을 살펴보겠습니다.
1. 콜드 튜머(Cold Tumor)와 핫 튜머(Hot Tumor)의 개념
암 치료의 패러다임은 단순히 종양 세포를 제거하는 것에서 면역계와의 상호작용을 조절하는 방식으로 빠르게 변화하고 있습니다. 이러한 변화의 중심에는 종양 미세환경(TME, Tumor Microenvironment)이 있으며, 이를 기준으로 암을 면역학적으로 활성화된 종양(Hot Tumor)과 비활성화된 종양(Cold Tumor)으로 분류할 수 있습니다.
콜드 튜머(Cold Tumor)는 면역세포가 침투하지 못하는 암 조직을 의미하며, 이러한 종양은 면역학적 회피 기전이 강하여 기존의 면역 치료제, 특히 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)에 대한 반응성이 현저히 낮습니다. 콜드 튜머는 주로 난소암, 췌장암, 전립선암, 삼중음성유방암(TNBC) 등과 같이 면역 회피 기전이 강한 고형암에서 흔히 발견되며, 일반적인 면역 요법이 효과를 보이기 어려운 특징을 가집니다.
반면 핫 튜머(Hot Tumor)는 면역세포, 특히 T세포(T Cells)의 침투가 활발하게 이루어지는 종양으로, PD-1/PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제와 같은 면역관문억제제에 대한 반응률이 높은 특징을 보입니다. 대표적인 핫 튜머로는 흑색종(Melanoma), 비소세포폐암(NSCLC), 신세포암(RCC) 등이 있으며, 이들 암종에서는 면역치료제를 활용한 치료 전략이 성공적으로 적용되고 있습니다.
콜드 튜머와 핫 튜머의 차이를 이해하기 위해, 최근 *Nature Reviews Cancer(2023)*에 발표된 연구들을 검토해 보았습니다. 해당 연구에서는 콜드 튜머를 면역학적으로 불응성 종양(Immunologically Ignored Tumor)이라고 정의하면서, T세포 및 수지상세포(Dendritic Cells)의 활성화가 저하되고, 면역억제성 미세환경이 형성되는 것이 주요 특징이라고 분석하고 있었습니다. 이와 대조적으로 핫 튜머는 T세포가 종양 내로 충분히 침투할 수 있도록 사이토카인 및 케모카인(예: CXCL9, CXCL10)의 발현이 증가하며, 면역관문억제제의 작용 기전이 효과적으로 발현되는 특징을 갖습니다.
콜드 튜머와 핫 튜머의 가장 중요한 차이는 면역세포의 침투 여부와 면역 반응의 활성화 수준입니다. 핫 튜머에서는 면역 반응이 활발하여 암세포가 면역 감시(Immune Surveillance)의 영향을 받지만, 콜드 튜머에서는 암세포가 면역계를 회피하는 다양한 기전을 활용하여 T세포의 침투를 막고, 종양 미세환경을 면역억제적으로 조성하는 방식으로 성장합니다.
특히 콜드 튜머에서는 MHC-I(Major Histocompatibility Complex Class I) 분자의 발현이 감소하거나, 종양 내 면역억제성 세포(예: 조절 T세포, 골수유래 면역억제세포)가 증가하는 특징을 보이며, 이러한 요소들이 면역 치료제에 대한 저항성을 유발하는 핵심 기전으로 작용합니다. 실제로 *Journal of Immunotherapy(2024)*에 발표된 연구에서는, 콜드 튜머에서는 T세포의 활성화가 저하되며, 대신 대식세포(Macrophage) 및 Treg 세포의 비율이 높아지는 경향이 있다고 보고되었습니다.
이러한 연구들을 종합해 보면, 콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 것은 단순히 암세포를 직접 공격하는 것이 아니라, 면역계가 암을 효과적으로 인식하고 반응할 수 있도록 종양 미세환경을 조절하는 것이 핵심입니다. 특히 콜드 튜머 환자들은 기존의 면역관문억제제 치료에 대한 반응률이 낮아, 새로운 치료 전략이 필요한 상황이며, 최근 이를 극복하기 위한 다양한 연구들이 진행되고 있습니다.
콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 연구의 중요성은 매우 큽니다. 면역 치료제는 현재 암 치료의 중심적인 역할을 하고 있지만, 콜드 튜머에서는 반응률이 극도로 낮아 새로운 면역 치료 전략이 필수적입니다. 특히, 면역 회피 기전을 극복하는 방법을 연구하면서, 사이토카인 치료, 종양 내 미세환경 조절, 암 백신, 면역세포 치료(CAR-T, TIL Therapy) 등의 접근 방식이 새로운 대안으로 주목받고 있었습니다.
콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 기술이 발전하면, 현재 치료 옵션이 부족한 암종에서도 면역 치료제의 적용 범위를 넓힐 수 있을 것으로 기대됩니다. 앞으로도 면역학적 관점에서 암 치료를 접근하는 방식이 어떻게 발전할지 지속적으로 연구가 필요하며, 이를 통해 기존 치료법의 한계를 극복하는 것이 가능할 것이라는 점이 명확해지고 있습니다.
2. 콜드 튜머의 주요 면역 회피 기전
콜드 튜머가 면역 치료제에 효과적으로 반응하지 않는 이유는 여러 가지 면역 회피 기전(Immune Evasion Mechanisms) 때문입니다. 종양이 면역 감시를 회피하는 방식은 매우 정교하며, 이를 이해하는 것은 면역 치료 전략을 수립하는 데 필수적입니다.
이번 내용을 정리하면서 Cancer Immunology Research(2023)와 Nature Reviews Cancer(2024)에서 발표된 최신 논문들을 참고했으며, 콜드 튜머가 어떻게 면역계를 억제하고 T세포 침투를 차단하는지에 대한 연구 결과들을 살펴보았습니다.
1) 면역세포 침투 저하(Immune Cell Exclusion)
콜드 튜머의 가장 큰 특징은 T세포(T Cells)를 비롯한 면역세포들이 종양 조직 내부로 침투하지 못하는 것입니다. 정상적인 면역 반응에서는 수지상세포(Dendritic Cells)가 암세포의 항원을 인식하고, 이를 T세포에 전달하여 면역 반응을 유도합니다. 하지만 콜드 튜머에서는 이러한 과정이 원활하게 이루어지지 않습니다.
가장 큰 원인 중 하나는 섬유성 기질(Fibrotic Stroma)의 과도한 형성입니다. 섬유성 기질은 콜라겐(Collagen)과 같은 세포외기질(ECM, Extracellular Matrix) 단백질로 이루어져 있으며, 물리적으로 면역세포의 이동을 제한하는 역할을 합니다. 이를 통해 T세포가 종양 내부로 침투하는 것이 차단되며, 면역 치료제의 효과가 저하됩니다.
또한, Journal of Experimental Medicine(2024)에 발표된 연구에서는 콜드 튜머에서는 CXCL9, CXCL10과 같은 케모카인(Chemokines)의 발현이 감소하여, T세포가 종양으로 유도되지 않는 현상이 관찰되었다고 보고했습니다. 이는 T세포가 종양 내로 이동하는 데 필요한 신호가 부족하다는 것을 의미하며, 결과적으로 면역 반응이 효과적으로 이루어지지 못하는 원인이 됩니다.
2) 면역억제성 세포의 증가(Immunosuppressive Cells in the Tumor Microenvironment)
콜드 튜머에서는 면역세포가 침투하지 못할 뿐만 아니라, 종양 미세환경(TME, Tumor Microenvironment)에서 면역억제성 세포들이 증가하는 경향을 보입니다.
대표적인 면역억제성 세포로는 조절 T세포(Treg, Regulatory T Cells), 골수유래 면역억제세포(MDSC, Myeloid-Derived Suppressor Cells), 종양관련 대식세포(TAMs, Tumor-Associated Macrophages)가 있으며, 이들은 종양 성장과 면역 회피를 촉진하는 중요한 요소들입니다.
Treg는 정상적인 면역 반응에서 과도한 면역 반응을 조절하는 역할을 하지만, 콜드 튜머에서는 오히려 면역 반응을 억제하는 방향으로 작용하여, T세포의 활성화를 방해합니다. Treg의 비율이 증가하면 인터루킨-10(IL-10)과 전환 성장인자-β(TGF-β)를 분비하여 면역 반응을 억제하고, T세포의 종양 침투를 차단하는 효과를 유발합니다.
MDSC 역시 T세포 기능을 억제하는 중요한 면역억제성 세포로, 암 조직에서 증가하는 경향이 있습니다. Nature Cancer(2023) 논문에서는 콜드 튜머 환자의 종양 조직에서 MDSC 비율이 정상 조직보다 5배 이상 증가했다는 연구 결과를 발표한 바 있습니다. 이는 면역억제성 세포가 면역 치료제의 효과를 방해하는 주요 기전 중 하나임을 시사합니다.
3) 항원 제시 결핍(Antigen Presentation Deficiency)
암세포가 면역 감시를 회피하는 또 다른 주요 기전은 항원 제시(Antigen Presentation)를 억제하는 것입니다. 정상적인 면역 반응에서는 MHC-I(Major Histocompatibility Complex Class I) 분자가 항원을 제시하여, T세포가 이를 인식하고 종양 세포를 공격할 수 있습니다. 하지만 많은 콜드 튜머에서는 MHC-I 발현이 감소하거나 아예 소실되며, 이로 인해 T세포가 암세포를 효과적으로 인식하지 못하는 현상이 발생합니다.
특히, Journal of Immunotherapy(2024)에서 발표된 연구에서는 PD-L1 발현이 높은 암세포에서 MHC-I 발현이 감소하는 경향을 보였으며, 이는 면역관문억제제에 대한 저항성을 증가시키는 원인 중 하나라고 설명하고 있습니다. 이는 면역관문억제제가 효과적으로 작용하기 위해서는 MHC-I의 발현이 유지되는 것이 중요하다는 점을 시사합니다.
MHC-I 발현을 증가시키는 방법으로는 인터페론 감마(IFN-γ) 신호 경로를 활성화하는 전략이 연구되고 있으며, 이를 활용하여 면역 치료제의 효과를 높이는 연구가 진행 중입니다.
4) 종양 내 저산소 환경(Hypoxia)과 면역 억제
콜드 튜머에서는 종양 조직 내 저산소 환경(Hypoxia)이 형성되면서, 면역 반응이 더욱 저하되는 현상이 발생합니다. 저산소 환경은 HIF-1α(Hypoxia-Inducible Factor-1α) 경로를 활성화하여, 면역 억제 인자들의 발현을 증가시키는 역할을 합니다.
특히, HIF-1α는 T세포의 기능을 저하시킬 뿐만 아니라, MDSC 및 Treg 세포의 활성을 증가시켜 면역 반응을 억제하는 중요한 역할을 합니다. 또한, 저산소 환경에서는 젖산(Lactate)이 축적되면서, 면역세포의 에너지 대사가 저하되어 기능이 더욱 약화됩니다.
Cancer Cell(2024) 논문에서는 종양 조직 내 저산소 환경이 강할수록, 면역관문억제제의 반응률이 낮아지는 경향이 확인되었다고 보고하고 있으며, 이를 극복하기 위해 HIF-1α 억제제 및 저산소 환경을 개선하는 치료법이 연구되고 있습니다.
콜드 튜머의 면역 회피 기전을 극복하는 것이 중요한 이유
콜드 튜머의 면역 회피 기전을 정리하면서, 기존의 면역 치료제가 왜 일부 암종에서 효과가 낮은지 더욱 명확해졌습니다. T세포가 종양 내부로 침투하지 못하고, 면역억제성 세포가 증가하며, 항원 제시가 결핍되는 등의 기전이 복합적으로 작용하면서 면역 치료제의 효과가 제한되는 상황이 발생합니다.
이러한 기전들을 극복하기 위해 콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 연구가 활발히 진행되고 있으며, 최근에는 CXCL9, CXCL10과 같은 케모카인을 증가시키는 방법, IDO, CSF-1R, TGF-β 억제제를 활용한 면역억제성 세포 조절 전략, 저산소 환경을 개선하는 치료법 등이 연구되고 있습니다.
콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 것이 가능해진다면, 기존 면역 치료제의 한계를 극복할 수 있을 뿐만 아니라, 면역 치료가 효과가 없던 난치성 암에서도 새로운 치료 옵션이 될 가능성이 높아 보였습니다. 앞으로 이러한 연구들이 실질적인 임상 치료로 이어질 수 있을지 지속적으로 연구 동향을 지켜볼 필요가 있을 것 같습니다.
3. 콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 면역 치료 전략
콜드 튜머의 주요 문제는 면역세포가 침투하지 못하고, 면역억제성 환경이 조성되어 면역 치료제가 효과적으로 작용하지 못한다는 점입니다. 이를 해결하기 위해 콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 전략이 연구되고 있으며, 최근 면역학 및 종양학 분야에서 많은 관심을 받고 있습니다.
콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 것은 단순한 면역 활성화가 아니라, 종양 미세환경(TME, Tumor Microenvironment)의 전반적인 변화를 유도하는 과정입니다. 이번 내용을 정리하면서 Nature Reviews Cancer(2024)와 Journal of Experimental Medicine(2023)에서 발표된 최신 논문들을 참고하였으며, 특히 CXCL9/CXCL10 케모카인 경로 조절, 면역억제성 세포 제거, 항원 제시 기능 회복, 종양 내 저산소 환경 개선 등의 접근법이 효과적인 전략으로 논의되고 있음을 확인했습니다.
1) 종양 내 T세포 침투 촉진 (Enhancing T Cell Infiltration into Tumors)
콜드 튜머에서 가장 먼저 해결해야 할 과제는 T세포가 종양 내부로 침투할 수 있도록 유도하는 것입니다. 이를 위해 케모카인(Chemokines) 신호를 강화하는 전략이 연구되고 있으며, CXCL9, CXCL10 같은 면역세포 유도 신호를 증가시키는 방식이 주목받고 있습니다.
최근 Journal of Experimental Medicine(2024)에서는 CXCR3 경로를 활성화하여 T세포를 종양 조직으로 유도하는 치료법이 효과적일 가능성이 있다는 연구 결과를 발표했습니다. CXCL9/CXCL10은 T세포의 이동을 촉진하는 중요한 케모카인으로, 종양 미세환경에서 이들의 발현이 증가하면 T세포가 암세포 주변으로 효과적으로 이동할 수 있는 환경이 조성됩니다.
이러한 전략을 기반으로, CXCL9/CXCL10을 인위적으로 증가시키는 다양한 방법이 연구되고 있습니다.
1) 인터페론 감마(IFN-γ) 유도제
- IFN-γ는 CXCL9, CXCL10의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 이를 활용한 면역 조절 전략이 연구 중입니다.
2) 유전자 치료를 통한 CXCL9/CXCL10 발현 증가
-특정 바이러스 벡터를 이용해 CXCL9/CXCL10을 종양 내부에서 발현하도록 유도하는 방법도 연구되고 있습니다.
T세포 침투가 증가하면, 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)의 효과도 극대화될 가능성이 높아지며, 기존의 면역 치료제와 병용할 경우 치료 반응률이 향상될 것으로 기대됩니다.
(2) 면역억제성 세포 제거 (Depleting Immunosuppressive Cells in the Tumor Microenvironment)
콜드 튜머에서는 조절 T세포(Treg), 골수유래 면역억제세포(MDSCs), 종양관련 대식세포(TAMs) 같은 면역억제성 세포들이 증가하여 면역 반응을 억제합니다. 따라서, 이러한 면역억제성 세포를 효과적으로 제거하는 전략이 필요합니다.
특히, Treg 세포는 T세포 활성을 저하시키는 역할을 하므로, 이를 억제하면 종양 미세환경에서 면역 반응이 더욱 활성화될 수 있습니다. 현재 연구되고 있는 접근법은 다음과 같습니다.
1) IDO 억제제(Indoleamine 2,3-Dioxygenase Inhibitors)
IDO는 종양에서 Treg 세포를 활성화하고, 면역억제성 환경을 조성하는 효소입니다. IDO 억제제인 Epacadostat는 흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험에서 T세포 반응을 증가시키고 면역관문억제제와의 병용 치료 효과를 높이는 것으로 보고되었습니다.
2) CSF-1R 억제제
종양관련 대식세포(TAMs)는 CSF-1R 신호를 통해 면역억제성을 유지하는데, 이를 차단하면 TAM의 기능을 억제하여 면역 반응을 활성화할 수 있습니다.
3) TGF-β 억제제
TGF-β는 면역억제성 신호를 증가시키고, 섬유성 기질을 형성하여 T세포 침투를 막는 역할을 합니다. 따라서, TGF-β 억제제를 사용하면 면역 치료 반응을 증가시킬 가능성이 있습니다.
이러한 접근법을 통해 콜드 튜머의 면역억제성 환경을 변화시켜, 면역 치료제의 반응률을 높일 수 있는 방법이 연구되고 있습니다.
(3) 항원 제시 기능 회복 (Restoring Antigen Presentation in Tumors)
암세포는 면역 감시를 회피하기 위해 MHC-I(Major Histocompatibility Complex Class I) 발현을 감소시키는 전략을 사용합니다. 이는 T세포가 암세포를 인식하지 못하게 만들며, 면역 치료제의 효과를 감소시키는 요인 중 하나입니다.
MHC-I 발현을 증가시키기 위해 인터페론 감마(IFN-γ) 신호 경로를 활성화하는 연구가 진행 중이며, 이를 활용하여 면역 치료제의 효과를 극대화하는 방법이 연구되고 있습니다.
특히, HDAC 억제제(Histone Deacetylase Inhibitors)는 MHC-I 발현을 증가시키는 효과가 있으며, 이를 통해 면역관문억제제의 효과를 높일 가능성이 있습니다. Journal of Immunotherapy(2024)에서는 HDAC 억제제가 MHC-I 발현을 증가시켜 T세포의 암세포 인식률을 높이는 연구 결과를 발표한 바 있습니다.
(4) 종양 내 저산소 환경 개선 (Modulating Hypoxia in the Tumor Microenvironment)
콜드 튜머에서는 저산소 환경(Hypoxia)이 면역 억제 인자들을 활성화하고, 면역세포의 활성을 저하시킨다는 연구 결과가 있습니다.
저산소 환경은 HIF-1α(Hypoxia-Inducible Factor-1α) 신호를 활성화하여, 면역 억제성 사이토카인(IL-10, TGF-β)을 증가시키며, 면역세포의 기능을 억제하는 원인이 됩니다. 따라서, HIF-1α 경로를 차단하거나, 종양 조직의 산소 농도를 증가시키는 방법이 연구되고 있습니다.
최근 연구에서는 산소 전달을 증가시키는 나노입자 기반 치료법(Nanoparticle-based Oxygen Carriers)이 개발되었으며, 이를 통해 종양 내부의 산소 농도를 증가시켜 면역 치료 반응을 높이는 시도가 이루어지고 있습니다.
또한, 미토콘드리아 기능을 조절하여 암세포의 대사를 변화시키는 접근법도 연구 중이며, 이를 통해 면역 환경을 조절하는 새로운 전략이 제안되고 있습니다.
콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 면역 치료의 미래
콜드 튜머와 핫 튜머의 차이를 연구하면서, 암 치료에서 면역 미세환경이 얼마나 중요한 역할을 하는지 다시 한번 확인할 수 있었습니다. 현재 면역 치료제, 특히 면역관문억제제는 핫 튜머에서는 높은 반응률을 보이지만, 콜드 튜머에서는 효과가 제한적이라는 문제가 있습니다. 이는 단순히 약물의 효능 차이가 아니라, 종양이 면역 회피 기전을 적극적으로 활용하여 면역세포의 침투를 차단하고 면역억제성 환경을 조성하기 때문입니다. 따라서, 기존 면역 치료의 한계를 극복하기 위해서는 콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 전략이 반드시 필요하며, 이는 단순한 면역 활성화가 아니라, 종양 미세환경 전체를 변화시키는 종합적인 접근이 되어야 한다는 점이 연구를 통해 명확해졌습니다.
콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 연구는 크게 네 가지 방향에서 진행되고 있습니다. 첫째, T세포가 종양 조직으로 더 많이 침투할 수 있도록 CXCL9/CXCL10과 같은 케모카인 신호를 증가시키는 방법이 연구되고 있습니다. 이를 통해 T세포의 이동을 촉진하고, 면역 치료제의 효과를 극대화하는 것이 가능해집니다. 둘째, 종양 미세환경에서 면역억제성 세포(Treg, MDSC, TAMs)를 조절하여 면역 반응을 활성화하는 전략이 연구되고 있으며, 특히 IDO 억제제, CSF-1R 억제제, TGF-β 억제제가 중요한 역할을 하고 있습니다. 셋째, 암세포가 MHC-I 발현을 억제하여 면역 감시를 회피하는 기전을 해결하기 위해, MHC-I 발현을 증가시키는 HDAC 억제제와 인터페론 감마(IFN-γ) 유도제가 연구되고 있습니다. 넷째, 저산소 환경을 개선하여 종양 미세환경을 조절하는 연구도 활발하게 진행되고 있으며, 나노입자 기반 산소 전달 치료법과 미토콘드리아 기능 조절을 통한 대사 변형 전략이 새로운 접근법으로 주목받고 있습니다.
이러한 연구들은 단순히 실험실에서의 이론적인 개념이 아니라, 실제 임상 시험에서도 점차 적용되고 있으며, 일부 전략들은 유망한 치료 결과를 보이기 시작했습니다. 하지만 아직까지 해결해야 할 과제도 많습니다. 종양의 면역 환경은 매우 복잡하며, 한 가지 접근법만으로는 완벽한 해결이 어렵기 때문에, 다양한 치료법을 병합하여 최적의 면역 조절 전략을 찾는 것이 중요할 것으로 보입니다.
결론적으로, 콜드 튜머를 핫 튜머로 변환하는 연구는 면역 치료의 패러다임을 확장할 수 있는 핵심 전략이며, 이를 통해 기존 면역 치료제가 효과가 없던 난치성 암 환자들에게도 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 기대됩니다. 앞으로도 이 분야의 연구가 계속될 것이며, 콜드 튜머 극복을 위한 더 정교한 치료법이 개발된다면, 면역 치료의 효과를 극대화할 수 있을 것으로 보입니다. 앞으로의 연구 동향을 지속적으로 주목할 필요가 있으며, 임상 적용이 가시화된다면 면역 치료의 가능성은 더욱 확대될 것입니다.